Tras encontrar muerto a Sir Charles de Baskerville en un sendero del Páramo de Devonshire, el doctor Mortimer visita a Sherlock Holmes en Londres para pedirle ayuda.

Para ponerle en situación le explica la leyenda de la maldición de los Baskerville, que se inició dos generaciones atrás, con Hugo de Baskerville, quien según la leyenda fue perseguido y destrozado por un infernal sabueso como castigo por su maldad.

El único heredero de los Baskerville, Sir Henry está punto de llegar de los Estados Unidos para aceptar su herencia, pero el doctor Mortimer teme por su vida.

Sherlock Holmes y Watson deciden acompañar al doctor para intentar resolver el misterio y proteger a Sir Henry.